Chimie

Métabolisme des substances étrangères

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Enzymes du métabolisme de phase II

Glucuronosyl transférases

Ceux trouvés ubiquitairement chez les animaux, les plantes et les bactéries UDP1)-Les glucuronosyl transférases (UGT) forment une grande superfamille d'enzymes qui transfèrent l'acide glucuronique activé (acide α-D-UDP-glucuronique ou UDPGA) à un substrat nucléophile tel que les groupes hydroxy, carboxy, amino ou SH. Des médicaments comme le paracétamol, la phénylbutazone ou la thyroxine détoxifient, mais aussi les stéroïdes homones, les acides biliaires ou les vitamines liposolubles. Le produit de cette réaction est presque toujours biologiquement inactif et est rapidement excrété. Les enzymes UGT se trouvent principalement dans le réticulum endoplasmique du foie, mais se trouvent également dans les cellules intestinales, rénales, pulmonaires et cutanées. Les petits enfants n'ont qu'une faible concentration de glucuronosyl transférases et sont donc plus sensibles au paracétamol.

Les enzymes dépendantes du glutathion sont particulièrement importantes pour le métabolisme des toxines environnementales dans le métabolisme de phase II. Les personnes chez qui l'activité enzymatique d'un ou même de plusieurs glutathionS.-Les transférases sont génétiquement absentes ou réduites, les métabolites électrophiles du métabolisme de phase I s'accumulent dans leurs cellules. Ces personnes développent souvent des maladies multiviscérales ou cancéreuses.

La nomenclature de l'UGT correspond à la nomenclature des enzymes du cytochrome P450. Par exemple, l'UGT1A5 est une UGT de la famille de gènes 1, de la sous-famille A et de l'isoenzyme 5. À ce jour, 17 enzymes UGT humaines ont été identifiées qui relèvent des seules familles de gènes 1 et 2. Des mutations de l'UGT1A1 provoquent le syndrome de Meulengracht-Gilbert et le syndrome de Crigler-Najjar, qui peuvent être mortels chez les nourrissons, qui sont tous deux des troubles du métabolisme de la bilirubine qui conduisent à une hyperbilirubinémie.

GlutathionS.-Transferts

GlutathionS.-Les transférases (GST) sont principalement des enzymes cytosoliques présentes dans presque tous les tissus. Ils conjuguent divers substrats électrophiles avec le glutathion tripeptide endogène. Souvent, les conjugués de glutathion résultants sont encore modifiés enzymatiquement en ce que le composant glutamate est à nouveau séparé par une γ-glutamyl transpeptidase et la glycine par une aminopeptidease. Le groupe amino de la cystéine restante est jeté dans la dernière étape NAcétylase acétylée, de sorte qu'un dérivé d'acide mercapturique est maintenant formé. Six familles ont été décrites pour la GST soluble chez l'homme. Les enzymes de la famille π sont les plus courantes.

Les substrats typiques de ces enzymes comprennent l'aflatoxine-B potentiellement mutagène1-exo-8,9-époxyde, 1,2-dichloro-4-nitrobenzène ou benzo [une] pyrène-7,8-dihydrodiol-9,10-époxyde. En conséquence, les défauts des gènes GST sont souvent associés à un risque accru de certains types de cancer chez l'homme, car ces métabolites potentiellement mutagènes peuvent alors s'accumuler. La résistance de certaines tumeurs aux agents chimiothérapeutiques alkylants tels que le cyclophosphamide ou le busulfan peut être due à l'expression accrue de certaines enzymes GST, qui dégradent rapidement ces agents thérapeutiques.

N-Acétyltransférases

les N-Les acétyltransférases (NATI et NATII) sont des enzymes cytosoliques que l'on trouve principalement dans le foie. Ils catalysent le transfert du résidu acétyle du cofacteur acétyl-CoA vers des substrats nucléophiles. Ces enzymes sont donc particulièrement importantes pour la détoxification des amines aromatiques et des sulfamides.

Les substrats typiques sont p-Acide aminobenzoïque ou p-L'acide aminosalicylique (NATI) et la caféine, l'anti-hypertension artérielle hydralazine, l'isoniazide tuberculostatique ou l'antiarythmique procaïnamide (NatII).

Sulfotransférases

Les sulfotransférases (SulT) catalysent le transfert d'un groupe sulfonyle du 3'-phospho-adénosine-5'-phosphosulfate (PAPS) vers des substrats nucléophiles tels que les phénols, les alcools et les amines. Les enzymes se trouvent dans de nombreux tissus, notamment dans le cytosol des cellules hépatiques et rénales et dans le tractus gastro-intestinal.Des substrats endogènes tels que les androgènes androstérone et testostérone ou les hormones thyroïdiennes, mais aussi le paracétamol et le nitrophénol sont métabolisés.

Méthyltransférases

Les méthyltransférases catalysent les S-, O- ou N-méthylations. Cependant, les résidus méthyle activés sont sous forme de S.-Adénosyl-méthionine transférée à des substrats nucléophiles tels que des amines aliphatiques ou aromatiques, des phénols, des catéchines ou des thiols, par exemple également à la nicotine ouN-Méthylnicotinium. Les méthyltransférases sont nommées en raison des différents substrats, par exemple catéchol-O-Méthyltransférase (COMT), thiopurine-S.-Méthyltransférase (TPMT) ou histamine-N-Méthyltransférase.

Une anomalie génétique de la TPMT est associée à la survenue d'une modification souvent mortelle de la numération globulaire (pancytopénie) lorsque les personnes concernées prennent des médicaments à base de thiopurine tels que l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine.


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Commentaires:

  1. Alan

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