Chimie

2.5 - Aspirine - inhibition de la cyclooxygénase

2.5 - Aspirine - inhibition de la cyclooxygénase


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Le Complexe COX-Flurbiprofène

La liaison du flurbiprofène dans le centre de réaction de la cyclooxygénase est essentiellement causée par trois composants principaux (dans le cas du flurbiprofène, il n'y a pas de différences décisives entre les deux isoformes COX COX-1 et COX-2):

  • Un réseau complexe d'interactions polaires autour du groupe carboxy du flurbiprofène. Le même réseau a été trouvé avec d'autres AINS tels que l'ibuprofène, le méthylflurbiprofène, l'alclofénac et l'indométacine.
  • Contacts hydrophobes prononcés du cycle phényle distal du flurbiprofène avec les acides aminés du centre de réaction de la cyclooxygénase.
  • Une liaison hydrogène entre le système aromatique du cycle phényle distal du flurbiprofène et le groupe hydroxy de Ser 530.

La région moléculaire moyenne du flurbiprofène, le cycle fluorophényle, est située dans une zone un peu plus large du canal de réaction et peut donc difficilement développer des interactions hydrophobes avec le COX. Seul l'atome de fluor fait saillie dans une fente hydrophobe formée par Leu 352, Phe 518 et Ile 523.

Le réseau d'interactions polaires autour du groupe carboxy du flurbiprofène ainsi que les différents contacts de liaison du cycle phényle distal seront maintenant considérés un peu plus en détail.

Le réseau polaire autour du groupe carboxy

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les Groupe carboxylate du flurbiprofène [1], le groupe carboxy est déprotoné dans des conditions physiologiques, est analogue au groupe arachidonate carboxylate par un Pont salé à Arg 120 [2] et un Liaison hydrogène avec Tyr355 [3] fermé à clé. Arg 120 forme un Pont salé à Glu 524 [4]Le réseau polaire est complété par quatre liaisons hydrogène supplémentaires. L'espace entre Glu 524 et Tyr 355 est créé à l'aide de deux molécules d'eau idéalement situées et d'un total de trois liaisons hydrogène étiré [5]. Le quatrième, à partir de ses 90 Liaison hydrogène [6]maintient en outre la molécule d'eau Tyr 355 en place. La réticulation polaire de plusieurs acides aminés COX et de l'inhibiteur réalisé par les deux molécules d'eau joue probablement un rôle stabilisant décisif pour l'ensemble du complexe COX-flurbiprofène. Néanmoins, ce réseau polaire à lui seul ne produirait probablement pas une liaison suffisamment forte pour produire un effet pharmacologiquement intéressant (comparer la liaison de l'acide salicylique dans la COX à la page "COX - inhibition III-aspirine"). Cette réseau polaire autour du groupe carboxylate [7] des Flurbiprofens en bref.

Contacts de liaison entre le cycle phényle distal du flurbiprofène et le centre de réaction de la cyclooxygénase

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Le flurbiprofène devient un puissant inhibiteur de la COX principalement en raison de la Interactions du cycle phényle distal [1] avec les acides aminés du centre réactionnel de la cyclooxygénase. Ceux-ci existent principalement dans les contacts Waals avec les acides aminés Tyr 348, Leu 352, Phe 381, Leu 384, Tyr 385, Trp 387, Phe 518, Met 522, Gly526 et Ser 530, qui sont une espèce cage hydrophobe autour du cycle phényle [2] former. Tyr 348, Tyr 385 et Ser 530 contiennent également groupes hydroxyles polaires [3], mais ceux-ci sont entre autres à l'aide d'une autre molécule d'eau entre Tyr 385-OH et Ser 530-OH par des liaisons hydrogène reliés entre eux [4]De cette façon, ils sont stabilisés dans un environnement par ailleurs très hydrophobe dans le centre de réaction de la cyclooxygénase.De plus, le groupe hydroxy de Ser 530 est orienté pour former un liaison hydrogène supplémentaire [5] au système π aromatique riche en électrons du cycle phényle distal du flurbiprofène.

Comme mentionné ci-dessus, l'atome de fluor fait saillie en un seul colonne hydrophobe [6]qui est façonné par Leu352, Phe 518 et Ile 523.

Pour conclure, encore une fois le environnement entier du Flurbiprofène [7] avec toutes les liaisons hydrogène et ponts salins.

Les liaisons hydrogène entre Tyr 348, Tyr 385, l'eau et Ser 530 stabilisent probablement aussi les groupes hydroxyles polaires dans leur environnement très apolaire dans la COX sans inhibiteur. Si l'arachidonate pénètre ensuite dans le centre de réaction de la cyclooxygénase, la molécule d'eau est déplacée de cette structure et peut vraisemblablement quitter le COX par un canal très étroit suffisamment grand pour une molécule d'eau. De cette façon, entre autres choses, Tyr 385 est libéré, qui peut alors remplir son rôle mécanique important dans la réaction de cyclooxygénase.

Littérature

Kurumbail, R.G. ; Stevens, A.M. ; Gierse, J.K.; McDonald, J.J.; Stegeman, R.A.; Pak, J. Y.; Gildehaus, D.; Miyashiro, J.M. ; Penning, T.D.; Seibert, K.; Isakson, P.C. ; Stalles, W. C. (1996):Base structurelle pour l'inhibition sélective de la cyclooxygénase-2 par des agents anti-inflammatoires. Dans: La nature. 384, 644-648
  • la source
Selinski, B.S.; Gupta, K.; Sharkey, C.T.; Loll, P. J. (2001):Analyse structurelle de la liaison aux AINS par la prostaglandine H2 synthase : inhibiteurs dépendants du temps et indépendants du temps. Dans: Biochimie. 40, 5172-5180
  • la source


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Commentaires:

  1. Nikom

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  2. Breslin

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  3. Taillefer

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  4. Goldwine

    Certainement. Tout ce qui a dit la vérité.

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    Très bien, je le pensais.



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